Marvel's Avengers ha solo pochi combattimenti contro i boss nella campagna di 12 ore, tuttavia, sono abbastanza ben scritti e offrono un'esperienza piuttosto elettrizzante. Lo scontro con il boss di Abominio, ad esempio, che si svolge nelle sequenze di apertura del gioco, è uno dei combattimenti con i boss più memorabili del gioco.
Monica Rappaccini è uno dei due principali combattimenti contro i boss del gioco e può diventare piuttosto travolgente per alcuni giocatori poiché ha più fasi che possono diventare piuttosto difficili. La lotta contro Monica si svolge nella missione "To Stand Alone". La lotta contro il boss si svolge in tre fasi e devi concentrarti sulla permanenza sulla piattaforma in tutte e tre le fasi. La caduta esporrà il personaggio a gas velenosi che possono esaurire rapidamente la sua salute.
Durante la prima fase, Monica utilizza attacchi di base che possono essere facilmente elusi. Mantenere una distanza di sicurezza con lei e usare la pistola di Black Widow dovrebbe esaurire rapidamente la sua salute, tuttavia, avvicinarsi troppo le farà usare un attacco in mischia, che può rivelarsi un po 'un problema. Intorno alla seconda metà della prima fase, scomparirà e appariranno invece alcuni droni. Elimina i droni con la tua pistola per farla riapparire sul campo di battaglia.
Dalla seconda fase diventa un po 'complicato. Monica inizia a correre verso di te se cerchi di mantenere la distanza, quindi devi calcolare il tempo delle schivate abbastanza bene da evitare gli attacchi. Il resto è più o meno lo stesso, con attacchi a distanza che fanno la maggior parte delle cose. A differenza della prima fase, questa volta Monica evoca i proto-sintoidi, il che può essere abbastanza difficile da affrontare. Assicurati di usare correttamente le tue capacità per evitare di essere sopraffatto. Abbattere il Synthoids lo farà riapparire.
La fase finale è piuttosto semplice. Si tuffa in aria e sbatte a terra durante questa fase, tuttavia, è abbastanza facile schivare questo attacco fintanto che presti attenzione agli indicatori di impatto a terra. La pazienza è la chiave del gioco finale, poiché l'attacco di schianto può essere problematico se diventi troppo ambizioso.