Os Vingadores da Marvel têm apenas algumas lutas contra chefes na Campanha de 12 horas, no entanto, eles são muito bem planejados e fornecem uma experiência muito emocionante. A luta de chefes do Abomination, por exemplo, que ocorre nas sequências de abertura do jogo, é uma das lutas de chefes mais memoráveis do jogo.
Monica Rappaccini é uma das duas lutas de chefes principais no jogo, e pode ser bastante opressora para alguns jogadores, pois tem várias fases que podem se tornar bastante difíceis. A luta contra Monica se passa na missão "To Stand Alone". A luta contra o chefe ocorre em três fases, e você deve se concentrar em permanecer na plataforma em todas as três fases. A queda irá expor o personagem a gás venenoso que pode esgotar rapidamente sua saúde.
Durante a primeira fase, Monica usa ataques básicos que podem ser facilmente evitados. Manter uma distância segura com ela e usar a pistola da Viúva Negra deve esgotar sua saúde rapidamente, no entanto, chegar muito perto fará com que ela use ataques corpo a corpo, o que pode ser um problema. Por volta da segunda metade da primeira fase, ele desaparecerá e alguns drones aparecerão em seu lugar. Retire os drones com sua pistola para fazê-la reaparecer no campo de batalha.
A partir da segunda fase, torna-se um pouco complicado. Monica começa a correr em sua direção se você tentar manter distância, então você precisa cronometrar suas esquivas bem o suficiente para evitar ataques. O resto é praticamente o mesmo, com ataques à distância fazendo a maioria das coisas. Ao contrário da primeira fase, Monica invoca protossintóides desta vez, o que pode ser bastante difícil de lidar. Certifique-se de usar suas habilidades corretamente para evitar ser oprimido. Derrubar os sintóides fará com que ele reapareça.
A fase final é bastante direta. Ela mergulha no ar e bate no solo durante esta fase, no entanto, é bastante fácil se esquivar desse ataque, desde que você preste atenção aos indicadores de impacto no solo. Paciência é a chave para o final do jogo, já que o ataque agressivo pode ser problemático se você for ambicioso demais.
